แนวทางการจับคู่โปรตีนควบคุมสัญญาณแคลเซียมในเซลล์

การศึกษาสองฉบับที่จัดทำโดย La Jolla Institute for Immunology (LJI) นักค้นคว้า Patrick Hogan, PhD และ Aparna Gudlur ปริญญาเอก – หนึ่งรายงานที่ปรากฏในช่วงต้นปีในรายงานของ Cell และก็อีกฉบับในฉบับ 31 ตุลาคม 2561 เรื่อง Nature Communications – – แถลงการณ์ว่าโปรตีนที่ให้ความรู้ความเข้าใจสึกแคลเซียมเรียกว่า STIM1 สัญญาณว่าถึงเวลาที่จะเริ่มต้นการศึกษาค้นคว้าวิจัยเกี่ยวกับแคลเซียมแล้วรีเลย์เนื้อความนั้นไปยังผู้สนับสนุนของช่องทางแคลเซียม ORAI ร่างกายนี้ดำเนินการเป็นพื้นฐานสำหรับวิธีใหม่สำหรับการจัดการสัญญาณแคลเซียมที่ผิดจำต้องในระบบภูมิต้านทานโดยเฉพาะในบริบทของโรคภูเขาไม่ต่อต้านตัวเองหรืออักเสบ

เราทราบมานานหลายสิบปีแล้วว่าโปรตีน STIM1 เขยื้อนไปพลาสม่าเมมเบรนเพื่อเปิดทาง ORAI เมื่อระดับแคลเซียมต่ำลง” โฮแกนศ.จ.แผนกเครื่องหมายแล้วก็การแสดงออกของยีนกล่าว ผลงานล่าสุดของพวกเราทำให้เห็นว่าเครื่องจักรของ STIM มีบทบาทยังไงในระดับโมเลกุลการทำความเข้าใจกลไกเหล่านี้มีความหมายเนื่องจากว่าแคลเซียมมีความหมายต่อการโต้ตอบต่อระบบภูมิคุ้มกัน

กระดาษรายงานของเซลล์ทำให้เห็นว่าโปรตีน STIM1 มีความยืดตัวยังไงเพราะว่าสวิทช์จากการพักผ่อนหย่อนใจในภาวะที่มีการใช้งานเมื่อจำนวนสำรองแคลเซียมลดลง STIM1 เป็นโปรตีนที่ถ่ายทอดทางพันธุกรรมที่ครอบคลุมผนัง ER: ปลายด้านหนึ่งจะโผล่ขึ้นมาจากปลายด้านหนึ่ง ในรัฐที่มีสภาพแคลเซียมอยู่ในขณะพักฟื้นแขนอีกข้างหนึ่งกางออกมาจาก ER แม้กระนั้นยังคงติดอยู่กับฝาผนัง ER โดยไม่สัมผัสกับช่อง ORA1 ที่อยู่เฉยๆซึ่งอยู่ที่จุดเมมเบรนของเซลล์

กรุ๊ประบุว่าจะเกิดอะไรขึ้นเมื่อระดับแคลเซียมลดน้อยลงด้วยการสร้างและก็ทดลองพฤติกรรมของโปรตีน STIM1 ปรับเปลี่ยนพันธุกรรมในเซลล์เพาะเลี้ยง การวิเคราะห์ชี้ให้เห็นว่าการสูญเสียแคลเซียมจากหางเซนเซอร์ทำให้รอบๆเยื่อหุ้มเมมเบรนของคู่โปรตีน STIM1 ดึงเข้าด้วยกันภายในฝาผนัง ER ทำให้แขนข้างนอกขยายไปสู่เยื่อหุ้มเซลล์ ความเคลื่อนไหวรูปร่างทำให้ STIM1 ใกล้เคียงกับช่อง ORAI มากพอที่จะเอื้อมมือออกมาแล้วก็เปิดออกทำให้แคลเซียมสามารถไหลกลับไปสู่เซลล์ได้

กระดาษแรกชี้ให้เห็นว่า STIM1 ติดต่อกับโปรตีนช่องสัญญาณในพลาสมาเมมเบรนผ่านความเคลื่อนไหวโครงสร้างยังไง” โฮแกนกล่าวเอกสารปัจจุบันของพวกเราใช้แนวทางการนี้ย้อนเวลากลับไปแล้วก็แสดงให้เห็นว่าการสูญเสียแคลเซียมข้างใน ER เริ่มต้นเปลี่ยนไปยังไง

ใส่เพียงกระดาษล่าสุดเน้นหลักการทำงานของเครื่องวัดระดับความรู้สึกแคลเซียมของ STIM1 ก่อนหน้าที่ผ่านมานักเคมีโปรตีนพบว่าแคลเซียมภายใน ER เชื่อมโยงกับองค์ประกอบในหาง STIM1 เรียกว่า “EF-hand” และเสนอว่าเมื่อมือว่างเปล่า STIM1 เปิดใช้งาน ORAI Gudlur ผู้สอนในห้องปฏิบัติการ Hogan และนักเขียนคนแรกของหนังสือพิมพ์ฉบับใหม่อธิบายว่าไม่ใช้ว่าจะง่ายนัก เดี๋ยวนี้พวกเรากล่าวว่าแคลเซียมหลายตัวจะจับมิได้เฉพาะกับ EF-hand แค่นั้น แต่ว่าจะไปยังไซต์อื่นๆในโดเมน STIM1 ER และก็เว็บไซต์เหล่านี้จะขึ้นอยู่กับแต่ละอื่นๆ” คุณกล่าว นั่นเป็นการทวนแนวความคิดว่า STIM1 จะเปิดใช้งานได้อย่างไร

ไม่เพียงแค่นั้น แต่ว่าตาม Hogan ความเชื่อถือที่แพร่หลายก็คือการแยกตัวของแคลเซียมทำให้บริเวณทิงเคิลราวกับของ STIM1 ใน ER จะแผ่ขยายออกไปอย่างยิ่งรวมทั้งนับว่าโครงสร้างที่วุ่นวายมีความรกไม่เป็นระเบียบซึ่งถือว่าจำเป็นต้องสำหรับในการเปิดใช้งาน ORAI “เดี๋ยวนี้เราทำให้เห็นว่าเมื่อแคลเซียมอยู่ในระดับที่ถือว่าต่ำในภูมิภาคเอิร์ ธ นี้มิได้คลี่คลาย แต่ว่าแทนที่จะได้ส่วนประกอบที่แปลกใหม่ แต่มีเสถียรภาพซึ่งช่วยสำหรับเพื่อการความเกี่ยวข้องกับช่อง ORAI” เขากล่าว โน่นเป็นสิ่งสำคัญเพราะนั่นหมายความว่าการปฏิสัมพันธ์อาจถูกกำหนดโดย inhibitors